Les mêmes textes définissent les melkites en fonction de la doctrine à laquelle ces chrétiens adhèrent concernant le Christ, qui se résume en une formule : dans la personne unique du Christ (à la fois homme et Dieu), la nature humaine et la nature divine sont unies « sans confusion ni séparation ». Cette formule théologique, adoptée par les évêques chrétiens au concile réuni par l’empereur byzantin à Chalcédoine en 451, fut promue par la plupart de ses successeurs. Sources anciennes et études modernes expliquent ainsi l’étymologie de «melkites» : dérivé du terme « roi » (malkô en syriaque, malik en arabe), le terme qualifie ceux qu’il désigne de «partisans du roi, de l’empereur».
À l’avènement de l’empire islamique issu des conquêtes faites dans les années 630-640 sur les territoires byzantins et perses, les empereurs de Constantinople imposent depuis plusieurs générations la doctrine du concile de Chalcédoine. Dans l’empire byzantin, la hiérarchie de l’Église officielle est donc chalcédonienne, tandis qu’une Église dissidente, opposée aux conclusions de Chalcédoine, se forme depuis le milieu du VIe siècle. Dans les provinces de Syrie, de Palestine et d’Égypte conquises sur Byzance, les conquérants venus de la péninsule Arabique gouvernent donc des populations chrétiennes diverses et divisées entre deux Églises rivales, que l’on appellera bientôt «melkite» et «jacobite».
Durant les premiers siècles de l’Islam, l’ancienne Église impériale byzantine doit s’adapter au nouveau contexte politique au Proche-Orient. Après un siècle de flottement à la tête de l’Église melkite de Syrie-Palestine et d’Égypte (jusque dans les premières décennies du VIIIe siècle), celle-ci devient progressivement une institution religieuse du monde de l’Islam, reconnue par les pouvoirs musulmans successifs. Cette reconnaissance se fait notamment à l’occasion de l’élection des chefs de l’Église, les patriarches – dont les sièges se trouvent dans les cités d’Antioche, de Jérusalem et d’Alexandrie. Dans les études contemporaines, le qualificatif de « melkite » s’applique ainsi à l’Église chalcédonienne passée sous administration islamique, par distinction avec l’Église byzantine restée dans les frontières de l’Empire de Constantinople.
À cette période, le poids démographique des melkites relativement aux autres chrétiens est impossible à évaluer, faute de documentation mais aussi parce que l’affiliation des simples fidèles à une Église donnée n’est pas toujours claire : le rayonnement de certains moines ou de grands sanctuaires transcende les lignes confessionnelles défendues par les théologiens. Néanmoins, l’Église melkite apparaît prépondérante en Palestine, où elle contrôle les lieux saints qui continuent à attirer les pèlerins, notamment localement. En Syrie-Mésopotamie, elle est présente mais concurrencée, tandis qu’elle est minoritaire mais surtout mal connue en Égypte. Bien que les sources n’en permettent qu’une reconstitution partielle, l’Église melkite conserve un réseau d’évêques présents dans différentes cités. Moins dense qu’aux Ve et VIe siècles, ce maillage épiscopal se recompose en partie en fonction de la nouvelle carte politique (on trouve ainsi mention d’un évêque à Ramla, ville de fondation omeyyade qui devient la capitale administrative de la Palestine, alors que le siège épiscopal historique était situé dans la ville antique voisine de Lydda). Les grands monastères fondés entre le IVe et le VIe siècle demeurent des pôles importants, pour la formation du clergé, l’encadrement des fidèles et la vie culturelle. En outre, de puissantes familles melkites jouent un rôle important dans l’administration et le financement des églises (comme à Damas où un conflit oppose les notables melkites à l’évêque de la ville à la fin du IXe siècle). Ces familles investissent les fonctions ecclésiastiques en y plaçant certains de leurs membres : ainsi la famille Mansûr, lignée d’administrateurs melkites associée à la figure du théologien Jean Damascène au VIIIe siècle, compte aussi deux patriarches de Jérusalem au IXe siècle.
Dans l’Église impériale byzantine, la langue de référence pour le culte et la littérature religieuse était le grec, mais les usages linguistiques variaient selon les régions : le syriaque était bien présent en Mésopotamie, l’araméen christo-palestinien répandu en Palestine. Ce plurilinguisme se maintient dans les premiers siècles de l’Islam ; il se renforce avec l’adoption de l’arabe, la langue de référence du nouvel empire. Introduit dès le VIIIe siècle dans la littérature religieuse melkite, l’arabe est utilisé pour traduire des œuvres du grec ou du syriaque (depuis les vies de saints édifiantes jusqu’aux traités de théologie), mais aussi pour composer des œuvres originales. La Somme des aspects de la foi (Kitâb al-Jâmi‘ wujûh al-imân), compilation anonyme qui exhorte les chrétiens à éviter l’assimilation aux croyances et aux pratiques de l’islam, donne un bon exemple de cette arabisation précoce : le manuscrit arabe le plus ancien qui conserve ce texte a été copié dans un monastère melkite palestinien en 877 de notre ère et sa composition doit être antérieure de quelques décennies. Au fil du temps, l’arabe trouve aussi sa place dans les livres liturgiques, aux côtés du grec.
Les melkites du Proche-Orient connaissent ainsi plusieurs siècles d’autonomie politique vis-à-vis de Constantinople, même si des échanges significatifs persistent. Un tournant s’opère dans le patriarcat d’Antioche à la suite de la reconquête menée par les Byzantins en Syrie du Nord au Xe siècle : après la prise d’Antioche en 969, c’est l’empereur qui nomme le nouveau patriarche melkite de la cité. Dans le même temps, en Égypte et en Syrie du Sud sous domination fatimide, les patriarches melkites sont particulièrement proches de la famille califale chiite à laquelle ils sont apparentés. Fait significatif : le patriarche melkite égyptien déplace alors sa résidence d’Alexandrie au Caire, capitale des Fatimides. À la fin du XIe siècle, les Croisades bouleversent la place de l’Église melkite. Dans les États latins d’Orient, les melkites tombent sous la juridiction de l’Église latine, non sans conflits incessants. Remplacés sur place par des clercs latins, les patriarches melkites nommés par l’empereur byzantin résident en exil à Constantinople. Ce n’est qu’après la reconquête de Jérusalem par Saladin (1187) que le patriarche de Jérusalem revient dans la Ville sainte (au début du XIIIe siècle) et que les melkites retrouvent le contrôle des lieux saints. À partir de la seconde moitié du XIIIe siècle, la Syrie et l’Égypte passent sous la domination du régime mamelouk du Caire. Peu d’informations sur les melkites sont disponibles pour cette période, qui voit une forte érosion des communautés chrétiennes en Orient au gré des crises politiques et économiques successives. Ce sont donc des groupes chrétiens numériquement réduits qui passent sous administration ottomane au début du XVIe siècle.
À la fin du Moyen Âge, les melkites sont donc une communauté chrétienne minoritaire du Proche-Orient islamique, arabisée mais conservant son affiliation à l’Église grecque chalcédonienne. Notons qu’après le schisme qui divise les melkites en 1724, l’emploi du qualificatif « melkite » se restreint (à compter de la fin du XVIIIe siècle) à la seule Église grecque-catholique-melkite, alors qu’il est abandonné au sein de l’Église grecque-orthodoxe d’Antioche.